原创国际肝病01-12 00:46
作者:林岩,李汛

摘要: 慢性肝病患者由于促血小板生成素产生不足、脾功能亢进导致血小板破坏增多以及骨髓造血能力下降等常合并血小板减少症。

肝纤维化、肝硬化等慢性肝病的机制较为复杂,是肝内各种细胞、细胞因子、基质相互作用的结果。传统观点认为血小板的主要功能是参与止血和凝血。最近研究认为血小板不仅含有止血所需要的分子蛋白质,且富含器官发育、组织再生和修复的生长因子,而且与肝纤维化、肝硬化等慢性肝病的发生发展及肝组织再生过程关系密切,在肝内稳态和病理中发挥关键作用。对血小板在慢性肝病中的作用进行阐述,认为血小板与肝纤维化、肝再生的信号通路等方面的关系已获得诸多研究结果,未来血小板可能成为治疗慢性肝病的新的重要靶点。



血小板和肝纤维化

肝纤维化是机体对各种病因引起的慢性肝损伤的一种修复反应,可导致胶原等细胞外基质(ECM)大量沉积,如果损伤因素持续存在,肝纤维化可最终发展为肝硬化和肝衰竭。肝纤维化一般是可逆的,在一些特殊的病例中肝硬化也可恢复正常。肝星状细胞(HSC)活化是纤维化级联反应中的中心环节,正常肝脏中HSC存在于狄氏间隙,初始功能是储存维生素A和其他类视黄醛物质。当肝脏受到损伤刺激时可导致HSC活化,使其形态和功能分化转型,由储存维生素A的星状细胞分化成具有收缩、增殖和纤维化的肌成纤维细胞。


血小板与肝再生

肝再生是指损伤刺激(手术、创伤、感染、坏死等)引起的受损肝组织迅速再生使残肝体积增大、质量增加、肝功能恢复的过程,是由肝细胞增殖、胆管上皮细胞、LSEC、Kupffer细胞、HSC等共同完成。通过众多生长因子和细胞因子,如HGF、TNFα、IL-6、TGFα、EGF等相互作用,在肝再生中发挥重要作用。生长因子和细胞因子随后活化下游转录级联反应,这些级联反应使静止的肝细胞进入细胞增殖周期并且超出G1期的限制。

   

肝再生分为3个阶段:启动阶段、增殖阶段和终止阶段。肝再生的启动阶段是通过TNFα/核因子-κB通路、非受体酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)信号通路、肿瘤坏死样凋亡微弱诱导剂/成纤维细胞生长因子诱导早期反应蛋白14(TWEAK/Fn14)信号通路、MAPK信号通路和PI3K-AKT信号通路促进相关基因活化,使肝细胞从G0期进入G1期。TNFα和IL-6是肝再生启动的重要信号调控因子,共同促进肝细胞从G0期进入G1期。肝再生的增殖阶段是包括血小板分泌的各种生长因子促进细胞周期依赖性激酶(CDK)与细胞周期蛋白(cyclin)形成复合物cyclin-CDK,磷酸化后激活酪氨酸激酶受体,经MAPK通路诱导基因表达,促进增殖。肝再生的终止与TGFβ有密切关系,IL-10、细胞因子信号转导因子3、纤溶酶原激活物抑制剂及P53蛋白对肝再生终止也具有一定作用。由于调控机制复杂,相关研究较少。肝切除术后,肝再生接近于原肝大小并能维持正常肝功能时,肝再生便会自行停止。部分肝再生后会超过原肝,通过诱导凋亡使其逐步恢复至损伤前水平。


血小板在特殊疾病中的作用

血小板不仅在肝纤维化及肝再生过程中起关键作用,而且在病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病及淤胆性肝损伤等特殊肝脏疾病的发生发展中也扮演了重要角色:(1)病毒特异性T淋巴细胞决定病毒性肝炎的进程,在动物实验中,血小板通过分泌5-羟色胺加剧病毒性肝损伤,导致肝血窦微循环衰竭、延迟病毒清除、加强细胞毒性T淋巴细胞介导的肝损伤,下调血小板浓度能够减少细胞毒性T淋巴细胞介导的肝损伤;(2)非酒精性脂肪肝病患者的血小板平均体积一般较高,并且血小板平均体积与肝组织炎症、纤维化的组织学严重性呈正相关;(3)血小板在淤胆性肝损伤中同样具有双重作用,血小板与微血管相互作用参与胆汁淤积诱导的肝损伤中慢性纤维化,然而,在胆汁淤积性肝损伤的晚期,血小板却发挥保护作用。


 

节选自

林岩,李汛. 血小板在慢性肝病中的研究现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2243-2246.

 

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(来源:临床肝胆病杂志)